Разработка дизайна будущего 6-о поколения S-класса началась ещё в 2009 году. Главным дизайнером экстерьера был назначен Роберт Лесник. Внешний вид позаимствовали у CLA-класса и дорестайлового W212 E-класса. Первые шпионские фотографии закамуфлированной модели появились в 2012 году. Тогда же были выдвинуты предположительные даты выхода автомобиль на рынок: короткобазный седан — в 2012 году, седан с удлинённой колёсной базой и купе — в 2013, 4-местный кабриолет — в 2014 году.

Дебют 6-о поколения Mercedes-Benz W222 состоялся 15 мая 2013 в Гамбурге,Германия. Производство первых версий автомобиля было налажено в июне на заводах в Зиндельфингене.

В Европе продажи моделей S400 Hybrid, S350 BlueTEC, S350 BlueTEC Hybrid и S500 (S550 для США) стартовали в сентябре 2013 года. В ноябре к ним добавилась полноприводная версия 4MATIC и в то же время стартовали продажи и доставка автомобилей в Японии. Продажи в Китае начались конце сентября 2013 года. Стартовая цена (включая 19% НДС) в Германии на момент начала продаж составляла €79 789,50 для модели S350 BlueTEC с укороченной колёсной базой.

В 2013 году на Франкфуртском автосалоне были представлены модели S500 Intelligent Drive — автопилотируемая версия седана S500, — и S63 AMG с 5.5-литровым V8 мотором мощностью 430 кВт (585 л.с.) и 900 Н·м крутящего момента. Расход топлива мощной модификации составил 10.1—10.3 л на 100 км. Впервые в истории марки новая версия автомобиля от подразделения Mercedes-AMG использовала систему полного привода AMG 4MATIC^[10].

На Токийском и Лос-Анджелевском автосалонах 2013 года был представлен автомобиль S65 AMG от подразделения Mercedes-AMG. В том же году модель была представлена на автосалоне в городе Осака, Япония. Автомобиль получил мощный 6-литровый би-турбированный V12 двигатель мощностью 463 кВт (630 л.с., 4800 об/мин) и 1000 Н·м крутящего момента. В продажу модель поступила в марте 2014 года.

На автосалоне в Торонто и Франкфуртском автосалоне 2013 года была представлена серийная версия S500 plug-in Hybrid^[. Автомобиль оснастили 3.0-литровым V6твин-турбо двигателем мощностью 245 кВт (333 л.с.) и 480 Н·м крутящего момента, а также электромотором (80 кВт / 109 л.с., 340 Н·м). Доставки модели начались в сентябре 2014 года. Стартовая цена составила €108 945^[. Поставки в США начались в начале 2015 года^[16]. На сентябрь 2014 года в Германии было зарегистрировано 17 едениц данной модели^[

На Франкфуртском автосалоне 2013 года также был представлен концепт купе S-класса на основе седана W222. Этой моделью Mercedes-Benz возвращается к давно забытой традиции наименования собственных крупногабаритных купе. Самый первый автомобиль этого класса, появившийся в модельном ряду марки в 1952 году, носил название Mercedes-Benz S300 Coupe. В 2014 года дебютировала серийная модель в кузове купе.

В январе 2014 года на Североамериканском международном автосалоне была представлена модель S600 с большой колёсной базой. Автомобиль оснащается 6.0-литровым V12 би-турбированным двигателем, генерирующим мощность в 390 кВт (530 л.с.) и 830 Н·м крутящего момента. В новую версию вошли ECO система «старт-стоп», опциональные тачпад и head-up дисплей, система COLLISION PREVENTION ASSIST PLUS и иные элементы. Продажи новой модели начались с марта 2014 года^[19].

За период 07/2003—10/2014 год компания продала более 100 000 единиц нового автомобиля W222 на рынках Китая, США и Германии

В 2015 году на Франкфуртском автосалоне была представлена версия W222 в кузове кабриолет одновременно с AMG модификацией. Через 44 года новый автомобиль вновь пополняет ряды моделей S-класса с откидным верхом: последние такие транспортные средства выпускались с 1961 по 1971 год (111 и 112 серии).